Ako urobiť kurkumín rozpustný vo vode?

Prírodný kurkumínje primárna kurkuminoidná zlúčenina extrahovaná z odnoží kurkumy a už desaťročia je predmetom vedeckého výskumu. Má obrovský aplikačný potenciál v oblasti výživových doplnkov, liečiv a funkčných potravín. Avšak hlboká a pretrvávajúca výzva vážne obmedzuje jeho praktickú aplikáciu: jeho extrémne nízka rozpustnosť vo vode. Táto inherentná hydrofóbnosť je hlavnou príčinou jeho abnormálne nízkej orálnej biologickej dostupnosti. To predstavuje kritickú bariéru medzi jeho účinnosťou preukázanou in vitro a často neuspokojivými výsledkami pozorovanými v klinických štúdiách na ľuďoch. Ako teda rozpustiť kurkumín vo vode-?

Prečo je kurkumín tak zle rozpustný vo vode?

Hydrofóbna povaha / planárna konjugovaná štruktúra

Kurkumín je vo svojom molekulárnom srdci lipofilná (tuky-milujúca) a hydrofóbna (vody-obávajúca sa) molekula. Jeho štruktúra pozostáva z dvoch aromatických, fenolových kruhov spojených siedmimi-uhlíkovým linkerom obsahujúcim -diketónové skupiny. Táto štruktúra vytvára veľký, rovinný a vysoko konjugovaný systém. Vo vodných roztokoch tvoria molekuly vody dynamickú sieť vodíkových väzieb. Zavedenie hydrofóbnej molekuly, ako je kurkumín, túto sieť naruší. Aby sa minimalizovalo toto termodynamicky nepriaznivé narušenie, molekuly vody majú tendenciu vylučovať prírodný kurkumín, čo núti molekuly spájať sa skôr medzi sebou než s vodným rozpúšťadlom. Toto je primárna hnacia sila jeho vyzrážania z roztoku. Energia potrebná na prerušenie silných vodíkových väzieb vody, aby sa zmestila -polárna molekula kurkumínu, je jednoducho príliš vysoká, takže spontánne rozpúšťanie je nerealizovateľný proces.

Tautomerizmus a nestabilita

Kurkumín vykazuje keto{0}}enolovú tautomériu. V organických rozpúšťadlách a pevných skupenstvách prevláda stabilnejšia forma enolu. Vo vodnom prostredí sa však rovnováha môže posunúť smerom ku keto forme. -diketónová časť v keto forme je vysoko citlivá na hydrolytickú degradáciu, najmä pri neutrálnych až zásaditých hodnotách pH. Táto nestabilita znamená, že aj keby sa malé množstvo prírodného kurkumínu na chvíľu rozpustilo, rýchlo by sa rozložilo na prechodné produkty ako feruloylmetán a kyselina ferulová, ktorým chýba úplný biologický profil materskej zlúčeniny. Okrem toho je kurkumín citlivý na fotodegradáciu, keď je vystavený svetlu, čo pridáva ďalšiu vrstvu zložitosti jeho manipulácii a formulácii.

Agregácia / tvorba klastrov

Simulácie molekulárnej dynamiky a spektroskopické štúdie odhalili, že kurkumín sa vo vode nezráža len ako kryštalická pevná látka. Namiesto toho vytvára rozpustné agregáty alebo zhluky. Pri koncentráciách tak nízkych, ako je niekoľko mikromolov, sa molekuly kurkumínu samy -združujú prostredníctvom π-π zoskupovania svojich aromatických kruhov a hydrofóbnych interakcií. Tieto agregáty môžu siahať od dimérov a trimérov až po väčšie nano{5}}zostavy. Tento fenomén agregácie ďalej znižuje zjavnú rozpustnosť jednotlivých monomérov kurkumínu a môže potenciálne zmeniť ich biologickú aktivitu. Agregovaná forma môže mať odlišnú chemickú reaktivitu a mechanizmy bunkovej absorpcie v porovnaní s monomolekulárnou formou, často na jej úkor.

Rýchly metabolizmus / nízka biologická dostupnosť

Hoci to nie je priamou príčinou nerozpustnosti, farmakokinetický osud kurkumínu je jej priamym dôsledkom. Po perorálnom požití malá frakcia kurkumínu, ktorá je dispergovaná, čelí rýchlemu a rozsiahlemu metabolizmu v pečeni (metabolizmus fázy II) prostredníctvom konjugácie prostredníctvom glukuronidácie a sulfatácie. Akýkoľvek kurkumín, ktorý unikne metabolizmu v pečeni, podlieha redukcii v čreve a ďalšiemu rozkladu. Výsledkom je, že len stopové množstvá voľného, ​​aktívneho kurkumínu sa dostanú do systémového obehu a cieľových tkanív. Štúdie na ľuďoch neustále preukazujú mimoriadne nízke plazmatické hladiny, dokonca aj po podaní veľmi vysokých dávok (napr. 8-12 gramov denne). Táto slabá biologická dostupnosť spôsobuje, že sľubné in vitro aktivity prírodného kurkumínu sú do značnej miery irelevantné in vivo bez účinných stratégií formulovania. Úspešná formulácia „kurkumínu-rozpustného vo vode“ preto nie je len o vytvorení číreho žltého roztoku. Musí dosiahnuť mnohostranný cieľ: (a) fyzikálne alebo chemicky zabrániť agregácii molekúl, (b) zvýšiť svoju stabilitu proti hydrolytickej a fotolytickej degradácii vo vodnom prostredí, (c) umožniť rovnomernú a stabilnú disperzibilitu pri farmaceuticky alebo nutraceuticky relevantných koncentráciách a (d) v konečnom dôsledku zvýšiť svoju biologickú dostupnosť a terapeutickú účinnosť tým, že ju uľahčíme predčasnou absorpciou.

Ako urobiť kurkumín rozpustný vo vode?

Vedecké a priemyselné komunity vyvinuli sofistikovaný arzenál techník na prekonanie prirodzených obmedzení kurkumínu. Tieto metódy možno široko kategorizovať na fyzikálne, chemické a koloidné enkapsulačné prístupy.

Tuhé lipidové nanočastice (SLN) a nanoštruktúrované lipidové nosiče (NLC)

Ide o submikrónové koloidné nosiče, kde pevná lipidová matrica pri izbovej a telesnej teplote nahrádza tekutý olej nanoemulzií.

• Mechanizmus: Kurkumín je rozpustený alebo dispergovaný v roztavenom lipide. Táto tavenina sa potom homogenizuje s horúcim vodným roztokom povrchovo aktívnej látky za vzniku nanoemulzie, ktorá po ochladení stuhne na pevné častice. SLN používajú perfektný kryštalický lipid, zatiaľ čo NLC používajú zmes tuhých a tekutých lipidov na vytvorenie nedokonalejšej kryštálovej štruktúry, ktorá sa dokáže prispôsobiť vyššej dávke liečiva a zabrániť vypudeniu.

• Výhody:

Ponúkajú vynikajúcu stabilitu v porovnaní s lipozómami a nanoemulziami, poskytujú riadené uvoľňovanie a sú biokompatibilné.

• Výzvy:

Potenciál vypudenia liečiva počas skladovania v dôsledku kryštalizácie lipidov a relatívne nižšej kapacity plnenia.

Komplexácia a molekulárna inklúzia

Tento prístup sa opiera o priamu interakciu na -molekulárnej úrovni medzi prírodným kurkumínom a inou molekulou, ktorá má hydrofóbnu dutinu a hydrofilný povrch.

Cyklodextrínový komplex
Cyklodextríny (CD) sú cyklické oligosacharidy so štruktúrou zrezaného kužeľa s hydrofóbnou vnútornou dutinou a hydrofilným vonkajším povrchom.

• Mechanizmus:

Hydrofóbna molekula kurkumínu je čiastočne alebo úplne zapuzdrená v hydrofóbnej dutine cyklodextrínu (napr. -cyklodextrín, HP- -cyklodextrín). Tento inklúzny komplex je držaný pohromade hydrofóbnymi interakciami. Po začlenení je molekula kurkumínu „maskovaná“ pred vodným prostredím a vonkajšok komplexu je -rozpustný vo vode.

• Výhody:

Dobre{0}}zavedená, bezpečná a škálovateľná technológia. Môže výrazne zlepšiť vo vode-dispergovateľný kurkumín a stabilitu.

• Výzvy:

Kapacita zaťaženia je obmedzená typicky pozorovanou stechiometriou 1:1 alebo 2:1 (hostiteľ: hosť).

Fosfolipidový komplex (Phytosomes®)
Ide o špecifickú technológiu, kde je prírodný kurkumín komplexovaný s fosfolipidmi, predovšetkým fosfatidylcholínom.

• Mechanizmus:

Na rozdiel od lipozómov, kde je liečivo zachytené vo fytozóme, prírodná molekula kurkumínu tvorí vodík -previazaný komplex s polárnou hlavou fosfolipidu. Výsledný komplex je -kompatibilný s lipidmi, ale keď sa disperguje vo vode, vytvára micelárne- štruktúry, ktoré sú dispergovateľné.

• Výhody:

Preukázalo sa, že výrazne zlepšuje absorpciu, pravdepodobne vďaka zvýšenej priepustnosti a integrácii do chylomikrónov pre lymfatickú absorpciu, čím do určitej miery obchádza metabolizmus prvého{0}}prechodu.

• Výzvy:

Termín „fytozóm“ je patentovaná technológia a generické verzie musia zabezpečiť správnu komplexáciu.

Chemická modifikácia

Táto stratégia zahŕňa priamu zmenu samotnej molekuly kurkumínu, aby sa zaviedli funkčné skupiny solubilizujúce vodu-.

Mechanizmus:

Vedci syntetizovali rôzne analógy a deriváty kurkumínu. Bežné úpravy zahŕňajú:

• Iónové deriváty:

Vytváranie solí pripojením iónových skupín. Napríklad kurkumín možno konjugovať s aminokyselinami za vzniku esterových alebo amidových väzieb, ktoré sa potom môžu premeniť na vo vode -rozpustné soli (napr. hydrochloridy).

• Glykozylácia:

Pripojenie molekúl cukru (napr. glukózy, galaktózy) k fenolickým hydroxylovým skupinám kurkumínu na zvýšenie hydrofilnosti.

• PEGylácia:

Kovalentné pripojenie polyetylénglykolových (PEG) reťazcov na kurkumín.

Výhody:

Dokáže vytvoriť skutočne molekulárne rozpustené formy prírodného kurkumínu s potenciálne vysokou stabilitou.

Výzvy:

Ide o zložitý syntetický proces, ktorý vyvoláva regulačné otázky. Biologická aktivita nového derivátu musí byť dôkladne overená, pretože modifikácia môže zmeniť alebo dokonca zrušiť natívnu farmakologickú aktivitu kurkumínu.

Zníženie veľkosti častíc

Ide o fyzikálnejší prístup, ktorý zvyšuje pomer povrchovej plochy -k{1}}objemu častíc kurkumínu, čím sa zvyšuje ich kinetika rozpúšťania a zdanlivá rozpustnosť.

Nanosuspenzie
Nanosuspenzia je koloidná disperzia častíc čistého liečiva stabilizovaná povrchovo aktívnymi látkami.

• Mechanizmus:

Prírodný kurkumín sa redukuje na nano{0}}kryštály (zvyčajne 100-800 nm) pomocou metód zhora-nadol, ako je mletie za mokra alebo vysokotlaková homogenizácia. Pridané povrchovo aktívne látky (napr. Poloxamer 188, Tween 80) zabraňujú agregácii nanočastíc poskytnutím stérickej alebo elektrostatickej stabilizácie.

• Výhody:

Vysoký obsah liečiva (100 % čisté liečivo v jadre) zabraňuje použitiu zložitých matricových materiálov a zväčšený povrch vedie k vyššej rýchlosti rozpúšťania.

• Výzvy:

Potenciál pre Ostwaldovo zrenie (väčšie častice rastú na úkor menších) a fyzickú nestabilitu, ak nie sú správne stabilizované.

Záver

Vo vode-rozpustný kurkumín je dôležitým produktom. Od jednoduchej chemickej derivatizácie až po sofistikované techniky nano{2}}zapuzdrenia, arzenál stratégií, ktoré sú dnes k dispozícii, je rozmanitý a výkonný. Každá metóda-či už je to komplexácia s cyklodextrínmi, zapuzdrenie do lipozómov alebo nanočastíc PLGA, disperzia prostredníctvom pevných disperzií alebo emulgácia v SEDDS-ponúka jedinečný súbor výhod prispôsobených špecifickým aplikáciám, či už ide o číry funkčný nápoj, vysoko-výživový doplnok alebo cielený farmaceutický prípravok. Účinnosť akéhokoľvek pokročilého aplikačného systému v zásade závisí od kvality a konzistencie východiskového materiálu. Guanjie Biotech je veľkoobjemový dodávateľ kurkumínu, ktorý hrá v tomto ekosystéme kľúčovú úlohu. Poskytujeme vo vode-rozpustný kurkumín. Vitajte a informujte sa u nás na prírodný kurkumín nainfo@gybiotech.com.

Referencie:

[1] Anand, P., Kunnumakkara, AB, Newman, RA a Aggarwal, BB (2007). Biologická dostupnosť kurkumínu: Problémy a sľuby. Molecular Pharmaceutics, *4*(6), 807-818.

[2] Begum, AN, Jones, MR, Lim, GP, Morihara, T., Kim, P., Heath, DD, Rock, CL, Pruitt, MA, Yang, F., Hudspeth, B., Hu, S., Faull, KF, Teter, B., Cole, GM, & Frautschy, SA (20008). Štruktúrna-funkcia kurkumínu, biologická dostupnosť a účinnosť v modeloch neurozápalu a Alzheimerovej choroby. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, *326*(1), 196–208.

[3] Kharat, M., Du, Z., Zhang, G. a McClements, DJ (2017). Fyzikálna a chemická stabilita kurkumínu vo vodných roztokoch a emulziách: Vplyv pH, teploty a molekulárneho prostredia. Journal of Agricultural and Food Chemistry, *65*(8), 1525–1532.

[4] Liu, W., Zhai, Y., Heng, X., Che, FY, Chen, W., Sun, D., & Zhai, G. (2016). Orálna biologická dostupnosť kurkumínu: problémy a pokroky. Journal of Drug Targeting, *24*(8), 694–702.

[5] Maiti, K., Mukherjee, K., Gantait, A., Saha, BP, & Mukherjee, PK (2007). Kurkumín-fosfolipidový komplex: Príprava, terapeutické hodnotenie a farmakokinetická štúdia na potkanoch. International Journal of Pharmaceutics, *330*(1-2), 155–163.

[6] McClements, DJ (2015). Systémy dodávania živín v nanoúrovni pre potravinárske aplikácie: Zlepšenie bioaktívnej disperzibility, stability a biologickej dostupnosti. Journal of Food Science, *80*(7), N1602–N1611.

[7] Mohanty, C., & Sahoo, SK (2010). Stabilita in vitro a farmakokinetika kurkumínu in vivo pripraveného ako vodná nanočasticová formulácia. Biomateriály, *31*(25), 6597–6611.

[8] Pan, K., Zhong, Q., & Baek, SJ (2013). Zvýšená disperzibilita a bioaktivita kurkumínu zapuzdrením do kazeínových nanokapsulí. Journal of Agricultural and Food Chemistry, *61*(25), 6036–6043.

·